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Lista di controllo dei sintomi della malattia di Fabry

Maggiori informazioni sulla lista di controllo dei sintomi della malattia di Fabry.

La malattia di Fabry è difficile da diagnosticare, da un lato perché i segni e sintomi multisistemici a essa associati si sovrappongono a quelli di molte altre malattie,1,2 dall’altro per la variabilità con cui la malattia progredisce. La malattia di Fabry è una patologia rara; per tale motivo non viene presa in considerazione automaticamente dai medici nel momento in cui si trovano di fronte un paziente con sintomi multisistemici aspecifici.1,2

Gli errori diagnostici sono frequenti: il 25% dei pazienti inclusi nel Fabry Outcome Survey (FOS) ha ricevuto una prima diagnosi errata.1 Il tempo che intercorre tra l’esordio dei sintomi e la diagnosi è in media di 13,7 anni per i maschi e 16,3 anni per le femmine.1 Il maggiore ritardo diagnostico nelle femmine è stato attribuito all’incoerenza dei marcatori della malattia, alla variabilità genetica, a una progressione più lenta della malattia e all’esistenza di pregiudizi riguardanti la sua prevalenza.1–4

I diversi specialisti generalmente coinvolti nella diagnosi della malattia di Fabry, in base alla frequenza di consultazione

Figura adattata da Beck, 20062

Formulazione della diagnosi

Sono pochi i segni e i sintomi specifici della malattia di Fabry. Tuttavia, alcuni di questi sono fortemente indicativi della patologia e andrebbero sempre approfonditi, soprattutto se concomitanti in un paziente.

Segni e sintomi utili a guidare la diagnosi di malattia di Fabry1,2

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Cuore

Anomalie della conduzione, aritmia, ipertrofia ventricolare sinistra, ischemia

Rene

Cisti, albuminuria, proteinuria, insufficienza renale progressiva

Tratto gastrointestinale

Dolore addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea

Cute

Angiocheratomi

Sistema nervoso centrale

Attacchi ischemici transitori, ictus, problemi neuropsichiatrici, affaticamento

Sistema nervoso periferico

Acroparestesia, ipoidrosi, sensibilità alla temperatura

Occhi

Cornea verticillata, tortuosità dei vasi retinici

Orecchie

Perdita dell’udito, vertigini, tinnito

Fabry disease diagnosis - Cornea verticillata in a patient

Cornea verticillata in un paziente con malattia di Fabry3

Immagine riprodotta per gentile concessione del Dr. A. Sodi
Fabry disease diagnosis - Typical angiokeratoma on the skin

Tipico angiocheratoma sulla pelle (coscia e natica) di un paziente con malattia di Fabry

Immagine riprodotta per gentile concessione del Dr. T. Jansen
Fabry disease diagnosis - MRI of the heart of a patient with Fabry disease

MRI del cuore di un paziente con malattia di Fabry in cui si evidenzia una marcata ipertrofia ventricolare sinistra

LA: atrio sinistro; LV: ventricolo sinistro;MRI: imaging a risonanza magnetica; RV: ventricolo destro

Immagine riprodotta per gentile concessione del Dr. A. Linhart2

Conferma della diagnosi

Il gold-standard in fatto di procedure diagnostiche di laboratorio nella malattia di Fabry sono la misurazione dell’attività di α-Gal A nei leucociti del paziente e l’analisi molecolare del gene GLA (v. figura sotto). L’accumulo progressivo di Gb3 nei tessuti è stato sempre ritenuto la caratteristica principale della malattia di Fabry;1 per questo si misurano i livelli di Gb3nel plasma e nelle urine con tecniche quali la cromatografia, i saggi di immunoassorbimento enzimatico e la spettrometria di massa.2 Tuttavia, è stato contestato che l’accumulo di Gb3 sia l’unico responsabile dei sintomi clinici della malattia di Fabry. Pertanto l’affidabilità di Gb3 quale biomarcatore della malattia di Fabry è discutibile.1,3,4

Pazienti maschi:

  • Nei pazienti con il fenotipo classico della malattia di Fabry si può giungere alla diagnosi in maniera affidabile sulla base della presenza di un’attività alquanto trascurabile di α-Gal A.
  • I pazienti con fenotipi attenuati potrebbero evidenziare un’attività di α-Gal A residua considerevole, pur con livelli al di sotto dei normali valori di riferimento. In questi pazienti si dovrebbe condurre un’analisi delle mutazioni del gene GLA.4

 

Figura adattata da Gal et al. J Inherit Metab Dis 2011; 34:509–14 (© The Authors 2011) con il permesso di Springer

Pazienti femmine:

  • Nelle femmine eterozigoti, l’attività di α-Gal A potrebbe essere nella norma (per effetto della presenza di un cromosoma funzionale e della lionizzazione). Pertanto, la misurazione dell’attività di α-Gal A non rappresenta un metodo affidabile per la diagnosi della malattia di Fabry nelle femmine.
  • È l’individuazione nel gene GLA di una mutazione eterozigote rilevante per la malattia a fornire la conferma della diagnosi di malattia di Fabry nelle femmine eterozigoti.4
Figura adattata da Gal et al. J Inherit Metab Dis 2011; 34:509–14 (© The Authors 2011) con il permesso di Springer

L’importanza di una diagnosi precoce

La diagnosi precoce della malattia di Fabry è fondamentale per poter istituire un trattamento specifico, nonché per la gestione dei sintomi, al fine di limitare i danni potenzialmente irreversibili agli organi.1,2 Una diagnosi tempestiva potrebbe rivelarsi utile anche per i parenti del paziente a cui la malattia deve ancora essere diagnosticata; con l’analisi genealogica si potrebbero individuare fino ad altri cinque componenti di una famiglia che ne sono affetti.3

La diagnosi prevede molti test diversi, condotti da un team multidisciplinare con un’ampia gamma di specialità cliniche.1 Nei maschi, la diagnosi si fonda sull’analisi dell’attività di α-Gal A e viene confermata per mezzo di test genetici; nelle femmine, la diagnosi deve necessariamente basarsi sui test genetici in quanto l’attività di α-Gal A potrebbe essere nella norma.4,5

Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Fabry potrebbe avere conseguenze cliniche importanti sia per i pazienti maschi sia per le femmine: ad esempio danno d’organo irreversibile, disfunzione di organi vitali e mortalità precoce.1 Se non trattata, la malattia di Fabry può ridurre l’aspettativa di vita di circa 20 anni negli uomini e 15 anni nelle donne.6–8

Migliorare la diagnosi

Errori diagnostici

Gli errori diagnostici sono comuni nella malattia di Fabry.1 I risultati di un’analisi condotta su pazienti che ne sono affetti, indicano che il 25% ha ricevuto una prima diagnosi errata, con un tempo medio di oltre 13 anni tra l’esordio dei sintomi e la diagnosi.2 Il decorso clinico della malattia è altamente variabile, il che amplia il numero possibili diagnosi differenziali.1 Gli errori diagnostici comuni nella malattia di Fabry comprendono malattie reumatologiche e febbre reumatica, artrite, malattie neuropsichiatriche e sclerosi multipla.2 La malattia di Fabry dovrebbe essere inclusa nella lista delle diagnosi differenziali per patologie incerte e per quelle che evidenziano un’evoluzione atipica.1

Percentuale di diagnosi errate (%)

Elaborazione grafica da Tabella 3 di Mehta A et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42
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